导语 2022 ASCO公布DESTINY-Breast03研究更新的安全性数据，明确T-DXd的获益风险比。 2022 ASCO大会如约而至，本次大会上除了正式披露DESTINY-Breast04研究数据之外，T-DXd的另一个重磅III期研究DESTINY-Breast03再次展露“身影”，在本次大会的口头报告环节（摘要号：1000）公布了随访时间更长的安全性数据（截至2021年9月7日）[1]。其结果表明T-DXd的安全性特征与既往报道一致，验证了T-DXd良好的可耐受性，进一步支持T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中的临床获益优于T-DM1。特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授对该研究成果进行深入解读，并将相关内容梳理如下，以飨读者。 DESTINY-Breast03研究随访时间更长的安全性数据更新 DESTINY-Breast03(NCT03529110)研究旨在头对头对比T-DXd与T-DM1二线治疗HER2阳性MBC的疗效和安全性，该研究的主要分析（数据截止日期：2021年5月21日）显示[2]，T-DXd在HER2阳性MBC患者中的疗效优于T-DM1，盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）得到显著改善(HR=0.28；95%CI，0.22-0.37；P < 0.001)，疾病进展或死亡风险下降达72%，安全性特征与既往研究一致。基于该研究，T-DXd已经获得FDA批准用于既往接受过一种抗HER2治疗方案的HER2阳性不可切除或者转移性乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移性疾病阶段，或者（新）辅助治疗期间或完成（新）辅助治疗后6个月内疾病复发。 本次分析提供了DESTINY-Breast03研究随访时间更长的安全性数据更新。截至2021年9月7日，T-DXd和T-DM1组的中位治疗持续时间分别为16.1个月和6.9个月。对治疗中出现的不良事件(TEAE)进行预先设定的安全性分析，包括间质性肺病（ILD）/肺炎、恶心、呕吐、疲劳、脱发、血液毒性，以及分析暴露量校正AE发生率（EAIRs；每患者年）；终点包括至事件发生时间、事件持续时间和缓解。 图1. DESTINY-Breast03研究数据更新时间点 两组治疗相关不良反应发生率相似，T-DXd校正用药时长的不良反应发生率低于T-DM1 T-DXd和T-DM1组的任何级别和≥3级以及严重TEAE的发生率相差不大；T-DXd组有38例患者(14.8%)因TEAE停止治疗，T-DM1组为19例（7.3%）。 图2. 安全性更新概述 由于两组患者持续接受对应药物的治疗时间有很大的差异，T-DXd和T-DM1组的中位治疗持续时间分别为16.1个月和6.9个月，要客观比较这两种药物的安全性，需要校正不同的持续治疗时长带来的药物暴露量差异而导致的不良反应发生率差异（即EAIRs）。此前2021年SABCS也公布过相关数据，T-DXd大部分不良反应的EAIRs低于T-DM1，这次更新数据与此结论一致。T-DXd的每患者年药物暴露量为327.2，T-DM1为186.3，两组对应的药物暴露量差异明显。校对药物暴露之后，T-DXd组的每患者年EAIRs在3级以上TEAE、任何级别的严重TEAE或3级以上严重TEAE均低于T-DM1组，而与剂量降低相关的TEAE两组相似，只有在与停药相关的TEAE（主要是T-DXd组的ILD/肺炎）上T-DXd略高于T-DM1（但差异非常小）。T-DXd组和T-DM1组≥3级TEAE的EAIR分别为0.42和0.70，任何级别严重TEAE的EAIR分别为0.17和0.27。 图3. 不良反应的EAIRs 药物相关TEAE以血液学或胃肠道1-2级不良反应为主，T-DXd组发生风险随用药时间而降低 两组中发生率≥20%患者报告的药物相关TEAE显示，主要的药物相关TEAE为血液学或胃肠道不良事件。 图4. ≥20%的患者报告的药物相关TEAE T-DXd组至首次停药相关TEAE的中位发生时间晚于T-DM1组（224天vs. 147天）。T-DXd组至首次剂量降低相关TEAE的中位发生时间（96天）长于T-DM1组（19天）。 图5. 首次发生TEAE的时间 T-DXd组与T-DM1组恶心、呕吐的发生随时间推移的两组发生率相对一致，T-DXd组恶心、呕吐的发生在治疗早期风险较高，且大多数为1级和2级。疲乏和脱发发生也随时间延长两组的发生率相对一致，T-DXd组疲乏和脱发也是在治疗早期风险较高，两组疲乏的累积发生率和趋势相似。 ILD发生率未增加，以1-2级为主且大多已缓解，无4-5级事件发生 T-DXd组认定的药物相关ILD/肺炎发生率为10.9%，T-DM1组为1.9%，大多为低级别事件，两组均无G4/5事件；自上次数据截止日期后发生1起2级事件；大多数事件已消退（57.1% vs 80.0%），随访还在进行中。 图6. ILD/肺炎发生情况 DESTINY-Breast03研究中更长随访的安全性数据与患者报告结局均提示T-DXd治疗耐受性良好 在本次安全性更新中，T-DXd在HER2阳性MBC患者中未观察到新的安全性信号，深入分析表明：大多数TEAE为1级或2级，T-DXd组≥3级TEAE和严重TEAE的暴露量校正发生率低于T-DM1组。T-DXd组未新增≥3级ILD/肺炎事件，其发生率仍为0.8%，且未发生4级或5级事件，与既往报道一致。这些数据进一步强化了T-DXd相对于T-DM1在HER2阳性MBC中已确定的有利获益/风险特征。 此外，将患者报告结局（PRO）广泛纳入临床试验不良反应分析报告已经成为近年来的一种趋势。PRO是指患者不通过医生或其他人的解释而直接报告自身的状况，监测患者的PRO数据能够从患者角度描述治疗相关不良反应，有利于全面表征接受抗肿瘤药物治疗的患者的真实症状性毒性，对于改善临床研究汇总的获益/风险分析具有重要意义[3,4]。 值得一提的是，今年的ESMO BC大会就公布了DESTINY-Breast03研究的PRO这一研究次要终点的分析数据[5]，相关结果表明对于所有预先指定的PRO变量，T-DXd组的至明确恶化时间（TDD）在数值上均优于T-DM1组，并且两组在疼痛症状和情绪功能上具有统计学差异，研究数据表明T-DXd治疗能有效延迟HER2阳性MBC患者的生活质量恶化，反映出T-DXd相比T-DM1具有更好的疗效改善和治疗耐受性。 由此看来不管是2022 年ASCO大会公布的更长随访时间的安全性更新结果，还是2022 年ESMO BC大会公布的PRO分析数据，都共同揭示了DESTINY-Breast03研究中，T-DXd二线治疗HER2阳性MBC的良好安全性特征。并且值得一提的是，随着时间的推移，研究者对T-DXd治疗相关ILD/肺炎事件的认识程度不断提高，对其管理经验也愈加丰富，同时相关指南/共识也逐渐在完善，因而与T-DXd治疗相关的这一备受关注的AE发生率（≥3级）并未随着随访时间的延长而有所增加。 DESTINY-Breast03引人瞩目，T-DXd重新定义HER2阳性晚期乳腺癌治疗结局 总的来说，T-DXd在安全性方面是令人放心的治疗选择，不良反应可防可控。当然，它在疗效数据上的突破更已成为乳腺癌治疗历史上的里程碑之一。DESTINY-Breast03作为首个ADC药物之间头对头对比的临床研究，从研究设计之初就备受关注。2021年ESMO大会全体大会以首个最新突破摘要（LBA1）公布阳性成果[2]，T-DXd显著降低疾病进展或死亡风险，中位PFS超过2年，完全碾压T-DM1仅7.2个月的PFS，更是开创了有史以来HER2阳性MBC患者PFS获益的新高度。T-DXd其他研究终点上的表现同样可圈可点， T-DXd的客观缓解率（ORR）高达79.7%，其中完全缓解率达到16.1%；尽管随访时间不够，OS也显示出明显的延长趋势，T-DXd组12个月的总生存（OS）率为94.1%，相比T-DM1的85.9%在数值上更优。基于该重磅成果T-DXd已获得包括ESMO、NCCN、ABC6和ASCO等众多指南的推荐，取代T-DM1成为新的二线标准治疗。 不止于此，2021年SABCS大会公布了DESTINY-Breast03研究的亚组分析结果[6]，无论患者伴或不伴有脑转移，T-DXd对比T-DM1都表现出了更佳的疗效，其中对于伴有脑转移的患者，T-DXd的中位PFS长达15个月，显著优于T-DM1组的3个月。此外，2022年JSMO大会公布的DESTINY-Breast03研究亚洲亚组分析结果显示[7]，T-DXd相比T-DM1具有统计学意义和临床意义的PFS改善，疾病进展或死亡风险降低73%，与总人群结果一致。提示T-DXd在包括中国患者在内的多种族人群中具有广泛获益。 总结 DESTINY-Breast03研究奠定了T-DXd的HER2阳性mBC二线标准治疗地位，并且作为DESTINY系列研究的第一项III期临床研究，更是为T-DXd应用于HER2相关肿瘤治疗领域开启了新的开发阶段。目前该研究的OS数据仍未成熟，基于现有获益趋势，OS远期获益值得期待；同时对于T-DXd治疗后如何应用其他药物目前尚没有数据可参考，目前公布数据可以看到后续用药包括了TKI、T-DM1等，而DB03设置了PFS2的次要研究终点，相信随着更长时间的随访观察，会给到我们更多的答案。 今年4月，T-DXd被纳入中国CDE优先审评，得利于国家对创新药物审批的加速政策，国内上市指日可待。此次ASCO公布数据的DESTINY-Breast04研究中，T-DXd开辟出全新的HER2低表达乳腺癌靶向治疗时代，同样光彩照人，也让大家对这个药物在中国的上市更加期待。 专家简介 张清媛 教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长 主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师 黑龙江省肿瘤防治研究所所长 肿瘤学国家重点专科带头人 国家百千万人才工程入选者 国家突出贡献中青年专家 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员 [1] ?Erika P, et al. ?TRAStuzumab deruxtecan (T-DXd) versus tRAStuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 ASCO. Abstract: 1000. [2] Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF, Iwata H, Hamilton E, Curigliano G, Xu B, Huang CS, Kim JH, Chiu JWY, Pedrini JL, Lee C, Liu Y, Cathcart J, Bako E, Verma S, Hurvitz SA; DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus trastuzumab emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. [3] Di Maio M, Basch E, Bryce J, Perrone F. Patient-reported outcomes in the evaluation of toxicity of anticancer treatments. Nat Rev Clin Oncol. 2016 May;13(5):319-25. [4] Deshpande PR, Rajan S, Sudeepthi BL,et al. Patient-reported outcomes: A new era in clinical research. Perspect Clin Res. 2011;2(4):137-144. doi:10.4103/2229-3485.86879 [5]GIUSEPPE CURIGLIANO, KYLE DUNTON, MATS ROSENLUND, et al. ?PATIENT-REPORTED OUTCOMES FROM DESTINY-Breast03, A RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF TRASTUZUMAB DERUXTECAN (T-DXd) VS TRASTUZUMAB EMTANSINE (T-DM1) IN PATIENTS WITH HER2-POSITIVE METASTATIC BREAST CANCER. 2022 ESMO BC. ?163O. [6] ?Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; T-DXDa) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINYBreast03.2021 SABCS. ?GS3-01. [7] Im SA, Xu BH, Kim SB，et al. Trastuzumab Deruxtecan vs T-DM1 in HER2+ mBC in Asian Subgroup: Results of the Randomized Phase 3 Study DESTINY-Breast03. 2022 JSMO. [PS2-1]. 
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